一、研究背景、国内外研究概况、研究目标和意义

（一）研究背景

阿昔洛韦（ACV），又名无环鸟苷，英文名acy- clovir，化学名为9-[(2-羟基乙氧基)甲基]-鸟嘌呤， 为一种高效广谱的抗病毒药，已被列入国家基本治疗药物，市场需求量大。该药对I型及II型单纯疱疹及带状水痘病毒高度有效，随着人们研究的深入，该类药物还可以应用于抗HIV病毒。

阿昔洛韦自1981年英国上市以来，它的合成方法和生产工艺研究一直受到人们的重视，至今已有多种合成方法： 1)以2-氯-6-碘嘌呤为原料，先与三甲基硅氧 乙基碘甲醚缩合生成2-氯-9-[(2-羟乙氧基)甲基]- 6-碘嘌呤，再在K2CO3作用下使6位碘被氧杂化，加 压使2位氯氨化得产品，总收率60%。该工艺在第 1步中要求-78℃的低温和严格无水条件。 2)以2,6,9位硅烷化的鸟嘌呤为原料，与2-氧 杂-1,4-丁二醇二乙酯（OBDDA），在碘和磷酸盐的催化下缩合成为9-位取代的产物，然后再水解得产物，收率35%[3]。 3)以鸟嘌呤为原料，先经过乙酰化生成N2,N9-双乙酰鸟嘌呤（DAG），然后与2-氧杂-1,4-丁二醇二乙酯缩合生成双乙酰阿昔洛韦（DACV），再水解得目标产物，但在缩合过程中会生成7位双乙酰阿昔洛韦（7-DACV），影响产品的质量；

在前人的不断研究中，阿昔洛韦的生产工艺日渐成熟，但普遍还存在以下问题：原料价格昂贵，用到有毒试剂，产品品质低、收率低，产品分离困难。这些问题给阿昔洛韦的工业化生产带来了诸多困难。

本研究在参考以上路线及文献的基础上，选用以鸟嘌呤为原料，先经乙酰化生成DAG，然后再与 OBDDA缩合生成DACV这条路线。为了减少该 路线传统工艺中产率较低、后处理困难、各步催化剂不同造成交叉污染等不足，选用NaHSO4作为合成阿昔洛韦的催化剂，该催化剂是一种无机盐催化剂，不仅价格低，还能够应用到阿昔洛韦的整个合成过程中，避免了交叉污染。

（二）国内外研究概况

阿昔洛韦是目前治疗疱疹病毒感染的首选药物,主要治疗单纯性疱疹病毒(HSV21,2)和水痘2带状疱疹病毒的感染。

目前国内有胶囊剂、普通片剂、注射剂、滴眼剂和软膏剂,我们尚未有缓控释制剂的报道。普通片每天给药1000～1200mg,分5次给药,血药浓度波动较大,经常有“峰谷”现象。常出现头痛、恶心、呕吐、晕眩等不良反应。由于阿昔洛韦半衰期短(2～3h),为了提高疗效,改善其血药浓度曲线状态,本实验应用羟丙甲纤维素和卡波普等骨架材料研制了口服1d2次的阿昔洛韦缓释片,持续释药可达12h,不仅减少了给药次数,且有效的减少了不良反应的发生。

阿昔洛韦（aciclovir,ACV）是一种核苷类抗病毒药，在体外对单纯疱疹病毒、 水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒等具有抑制作用。阿昔洛韦在感染细胞中经病毒的胸苷激酶（TK酶）及细胞中的激酶催化，生成三磷酸阿昔洛韦，抑制病毒DNA多聚酶。此外，一旦三磷酸阿昔洛韦掺入病毒正在延长的DNA，即导致DNA的合成中止，从而使病毒死亡。在外用上用于治疗单纯性疱疹性角膜炎，皮肤、粘膜疱疹病毒感染，生殖器疱疹和带状疱疹；静注或口服给药能治疗单纯性疱疹病毒所致的各种感染、水痘及带状疱疹、EB病毒感染、艾滋病患者并发水痘及带状疱疹等。其抗病毒活性较阿糖腺苷强160倍，比碘苷强10倍，不良反应很小，主要以原形从肾脏排泄。  阿昔洛韦在水中极微溶解，口服生物利用度仅为10%~20%，半衰期较短，约为3、4h，每日服用4次且剂量较大，达到有效抗病毒浓度需增加服药剂量和次数，给病人带来不便。目前已上市的剂型有注射剂、片剂、胶囊剂、凝胶剂、搽剂、滴鼻剂。尚无泡腾颗粒剂剂型，泡腾颗粒剂以泡腾物料为崩解剂制成的一种颗粒剂,投入水中会产生大量的气泡,并在较短时间内溶解,具有分散性好，释药速度快，充分保持有效成分的生理活性，促进人体对有效成分的吸收，口感好的特点；同时泡腾颗粒作为固体制剂，贮存、运输、携带都很方便。因此本课题选择研制其泡腾颗粒剂，为临床提供吸收好、起效快、生物利用高、口感好、服用方便的药品提供依据。  在两年多的大学学习中，我们先后学习了《有机化学》、《分析化学》、《物理化学》等专业基础知识及《药理学》、《药物化学》、《药剂学》等专业知识，通过学习我们基本掌握了药物的理化性质、药理作用、药物制剂设计的基本理论及质量检测方法；同时，通过实验操作训练，我们掌握了基本的实验操作技能；同时我们对药剂学具有浓厚兴趣，对于药物新剂型研究，我们充满好奇和研究的激情；加上团队负责人有着丰富的组织策划经验、较强的领导与协调能力，课题组成员有着丰富的竞赛经验和动手能力，学习刻苦，成绩优秀。因此，我们非常希望通过这次的课题训练可以拓展自己的知识面，并将理论运用于实践中，也相信只要我们精诚合作，相互取长补短，充分发挥团队协作精神，一定能出色完成这个课题。

（三）研究目标和意义

1）为了保证生产出来的阿昔洛韦咀嚼片符合相关要求，本设计对药品的成分和工艺流程两方面进行精心设计，从而保证生产出来的药品安全，有效。    

2）2010版GMP是药品生产和质量管理的基本准则，本设计始终按照10版GMP的相关要求进行车间设计和布局，本设计目的在于设计一条符合GMP要求的片剂车间生产线，使能满足年生产一亿片阿昔洛韦咀嚼片的生产任务。

二、研究的基本内容及基本框架

凭批生产指令，领取合格的阿昔洛韦、氢氧化钠和药用炭，脱去外包装，消毒处理 后，经传递窗传递交至指定房间。

按配料核料单准确复核阿昔洛韦原料、氢氧化钠和药用炭。

配制3%氢氧化钠溶液（60g→2000ml）。  

将阿昔洛韦置于不锈钢桶中，于搅拌中慢慢加入30-40℃3%氢氧化钠溶液（可先按1000瓶加入3%氢氧化钠溶液1450ml），搅拌直至阿昔洛韦完全溶解，并用3%氢氧化钠溶液调pH为11.5～12.1；加入称量好的0.1%的药用炭，搅拌均匀后补加30-40℃注射用水至全量。

真空吸入至配料罐中，30-40℃搅拌保温20分钟

于灌装除菌过滤器下游取样口取样约50ml，进行中间体检测。  

中间产品检验合格后，经一道0.2μm微孔滤膜、两道0.2μm筒式滤芯进行脱碳、 除菌过滤，灌装、半加塞，除菌过滤后的药液应在8小时内灌装完毕。

将灌装半加塞好的半成品送入冻干箱内后，进行冻干。打开冷冻干燥机缓慢降温， 待板温降至约小于-40℃预冻4小时，抽真空，保持真空度≤300 e-3mbar缓慢升温至约0℃，保持约45小时，硅油再缓慢升温至32℃，保温5小时至压力回升试验合格（合格标准，压力每分钟回升≤10 e-3mbar）,压塞出箱。

出箱后进行轧盖、灯检、半成品质量检测。

合格后贴签、装盒（6瓶/盒）、装箱（60盒/箱）且每盒中放说明书一张，每箱中 装合格证一张，封箱，打包入库。

三、研究方法、预期成果及创新点

制备阿昔洛韦缓释片最佳工艺。方法以羟丙甲纤维素和卡波普为亲水凝胶型骨架材料,聚乙烯吡咯烷酮溶液为黏合剂,采用湿法制粒压片,制备阿昔洛韦缓释片。进行体外释放度试验,并与普通片剂进行比较。结果与结论 研制的缓释片缓释效果良好,比普通片有更好的释药性能,药物释放规律符合Higuchi方程。

四、研究工作进度

五、主要参考文献（论文：作者•题目•刊名•卷（期）•页码；著作：作者•书名•出版社•年份）

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[3]LazrekHB,BaddiL,SmietanaM,etal.One-potsynthesisofantiviralacyclovirandothernucleosidesderivativesusingdopednaturalphosphateaslewisacidcatalyst[J].Nucleosides,Nucleotides&NucleicAcids,2008,27(10/11):1107-1112.[4]MatsumotoH,KanekoC,YamadaK,etal.Aconvenientsynthesisof9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine(acyclovir)andrelatedcompounds[J].Chem.Pharma.Bull,1988,36(3):1153-1157.

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[6]谢瑜,金珠,韩璐.阿昔洛韦的制备方法:中国,101195621[P].2008-06-11.

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