细胞随周期变动之间的相互作用和γ射线敌对紫杉醇联合治疗
目的:临床使用最有前途的紫杉醇是一种天然的小管剂,它与放疗结合这种药产生了相当大的兴趣,但目前仍然不清楚这种结合会不会增加治疗的效果.本研究旨在评估其潜在之间的相互作用和对人类γ-射线紫杉醇肿瘤细胞体外的作用。
实验设计:紫杉醇和γ-射线被管理在三个不同的序列指定为预辐射,轻度辐射,辐射后,人乳腺癌细胞株和人类表皮样癌细胞株细胞。癌细胞毒性之间的交互和相互影响这两个特性在抗肿瘤活性中进行了一系列的分析包括细胞毒性、形态、生化检测。
结果:紫杉醇的组合和γ-射线没有产生协同或相加作用。相反,整体的体外细胞毒性的这些组合是远低于紫杉醇单独治疗。DNA碎片和癌细胞细胞分析显示,添加γ-射线干扰紫杉醇诱导细胞凋亡. 进一步的分析表明,添加γ-射线导致暂时或长期细胞周期阻滞于DNA合成后期,这可能阻止了细胞毒性的影响在分裂期和分裂间期被紫杉醇阻止和细胞凋亡。此外,生化检测显示,γ-射线抑制紫杉醇诱导亚单位失活细胞的退化和B淋巴细胞瘤—2基因的磷酸化和蛋白质含量的增加、细胞周期蛋白的磷酸化和细胞周期调控蛋白B1的抑制。
结论:我们的研究结果表明,γ-射线可能专门阻止细胞周期在DNA合成后期,进而阻止了细胞毒性的影响在两个分裂紫杉醇阻止和细胞凋亡。因此,它最终的结果在一个细胞随着细胞周期变动的拮抗作用体现紫杉醇的抗肿瘤活性。这一发现可能用于紫杉醇和辐射联合治疗的临床应用。
紫杉醇在大脑皮层神经元的凋亡机制的独立B淋巴细胞瘤—2基因的磷酸化
B淋巴细胞瘤—2基因,抗凋亡蛋白,保护细胞免受许多不必要形式的细胞凋亡。例如，B淋巴细胞瘤—2基因不保护非神经细胞对紫杉醇,微管稳定剂的细胞凋亡。底层机制的失灵B淋巴细胞瘤—2基因对紫杉醇已受到强烈的刺激。数据从非神经细胞表明紫杉醇诱导凋亡需要激活的n端c蛋白激酶(JNK)磷酸化,使B淋巴细胞瘤—2基因凋亡。这表明一个有趣的可能性,凋亡活性可能是由于磷酸化c蛋白激酶的B淋巴细胞瘤—2基因进而抑制抗凋亡活性的B淋巴细胞瘤—2基因。我们在这里证明,紫杉醇在大脑皮层神经元凋亡机制，明显不同于非神经细胞。相比之下,293年人类胚胎肾细胞,表达野生型B淋巴细胞瘤—2基因在皮质神经元对紫杉醇诱导凋亡的保护导致紫杉醇不引起B淋巴细胞瘤—2基因磷酸化。此外,皮质神经元表达高基底c蛋白激酶活性和紫杉醇不刺激总体c蛋白激酶活性。然而,紫杉醇激活一个子库的c蛋白激酶在细胞核和刺激c细胞磷酸化。c蛋白激酶抑制或表达一个显性负c细胞无效紫杉醇诱导细胞凋亡在皮质神经元,这表明一个作用c蛋白激霉介导，c蛋白激酶和转录在紫杉醇刺激细胞凋亡。此外,紫杉醇诱导凋亡神经元在大脑皮层的抑制磷脂酰肌醇3激酶所需信号。这些数据表明,紫杉醇在神经元凋亡的机制截然不同于非神经细胞线路和强调的重要性对神经元凋亡机制的阐明具体的中枢神经系统。
紫杉醇合成
紫杉醇,一种物质最初孤立于太平洋紫杉树(水松蚣)超过二十年前,最近被批准用于临床治疗的癌症患者。被誉为提供了一个治疗癌症最重大的一次进展,这种分子发挥其抗癌活性的抑制有丝分裂通过提高聚合的微管蛋白和顺向稳定的微管。紫杉醇的缺乏和生态影响的收获它促使广泛搜索替代来源包括半合成、细胞培养生产和化学综合法合成。后者已经尝试过将近20年了,但这些尝试已被挫败的成为了挑战。我们在这里描述的全合成紫杉醇的趋同策略,打开一个化学途径生产的两个自然产品本身和各种各样的设计紫衫烷类。
核小体间的紫杉醇诱导DNA碎片与程序性细胞死亡有关人类骨髓白血病细胞
目前的结果表明,接触的人类骨髓白血病人前髓细胞株和1单位辐射细胞临床可行的浓度的紫杉醇生产核小体间的 DNA碎片约200碱基对倍数和形态学变化特征的细胞经历细胞程序性死亡(PCD)或凋亡。紫杉醇诱导细胞程序性死亡是关联到一个明显抑制悬浮培养成长和单独生存的细胞人前髓细胞株。
此外,紫杉醇治疗B淋巴细胞瘤—2癌基因表达降低,这是众所周知的。这个接触紫杉醇适度减少发现表达,但不引起c群表达式——这已经先前提到的各种DNA互动,康白血病的药物。这些发现表明,紫杉醇可诱发白血病细胞死亡部分替代但无法完成基因定向和主动机制的重组。
